Голова болит на нос давит на уши давит

Продолжая серию публикаций о здоровье нельзя обойти вниманием тему гриппа.

Всемирное использование противовирусного препарата «Тамифлю», резко выросло после вспышки вируса H1N1 («свиного» или «Мексиканского» гриппа) в 2009 году. Первоначально считалось, что это приведет к уменьшению госпитализаций и осложнений гриппа, таких как пневмония, во время пандемии.

Но, оказалось, что “Тамифлю” («Осельтамивир») сокращает продолжительность симптомов гриппа всего на полдня, и нет доказательств, что он уменьшает число госпитализаций или осложнений гриппа. Об этом свидетельствуют данные Кокрановского обзора исследований , опубликованные Кокрановским сообществом (независимой, исследовательской сетью глобального здравоохранения) и «Британским медицинским журналом» (BMJ) еще в апреле 2014г.

Кокрановский обзор носит название «Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у здоровых взрослых и детей, на основе испытаний «Тамифлю» («Осельтамивира») и испытаний «Реленза» («Занамивира»)». В этих испытаниях участвовало более 24 тыс людей и его результаты оспорили «исторические» предположения о том, что ингибиторы нейраминидазы эффективны в борьбе с гриппом. Доказательства также свидетельствуют о том, что нет достаточных оснований для поддержки использования «Тамифлю» в предупреждении передачи вируса от человека к человеку.

Это вызывает еще больше вопросов об эффективности регулирования применения препаратов и принятия решений в области общественного здравоохранения. Претензии к эффективности «Тамифлю» подняли вопрос об эффективности решений, принимаемых правительствами по всему миру с тем, чтобы иметь запасы таких препаратов на случай пандемии. США потратили более $1,3 миллиарда на закупку стратегического запаса противовирусных препаратов, в то время, как правительство Великобритании потратило на запасы «Тамифлю» почти $ 424 млн. (около 40 млн доз) и еще £136m на «Реленза».

В 2009 году, отсутствие доступа к полным данным являлось препятствием для усилий Кокрановских исследователей, чтобы проверить безопасность и эффективность «Тамифлю». Журнал “BMJ” и Кокрановское сообщество опубликовали совместное обращение к правительствам и политикам, принимающим решения в области здравоохранения во всем мире, спрашивая их (в свете данных Кокрановского обзора) могли бы они дать такие же рекомендации сегодня в отношении «Тамифлю»?

Прием «Тамифлю», по сравнению с плацебо, приводит к облегчению гриппоподобных симптомов всего на полдня быстрее (снижая длительность симптомов с 7 до 6,3 дней у взрослых, в то время как, эффект у детей был еще более неопределенным). Также нет никаких доказательств снижения госпитализаций или серьезных осложнений гриппа (пневмонии, бронхита, гайморита или отита ни у взрослых, ни у детей). «Тамифлю» также повышает риск тошноты и рвоты у взрослых примерно на 4%, а среди детей на 5%. Зафиксирован повышенный риск психиатрических событий — примерно на 1%. Есть также много доказательств того, что «Тамифлю» препятствует у некоторых людей производству достаточного количества собственных антител для борьбы с инфекцией.

Д-р Дэвид Тови, главный редактор, Кокрановского сообщества, сказал: «Мы теперь имеем самые надежные из имеющихся данных на ингибиторы нейраминидазы. Это показывает важность обеспечения того, чтобы данные испытаний были прозрачными и доступными».

Доктора Том Джефферсон, Карл Хенехан (Heneghan) и Питер Доши, авторы этого Кокрановского обзора, сообщили: «Утверждения об эффективности использования препаратов не могут быть основаны на необъективной или недостаточной информации. Мы рискуем слишком многим — здоровьем нашего населения и неоправданными экономическими тратами. И поэтому наши выводы требуют более широкого общественного обсуждения. Мы призываем людей не верить результатам одиночных испытаний или комментариям лиц, принимающих решения в сфере здравоохранения».

Доктор Фиона Годли (Godlee), главный редактор, журнал “BMJ”, сказала: «Данный обзор является результатом многих лет борьбы за то, чтобы открыть и использовать данные исследований, который не были ранее опубликованы или даже скрыты от глаз. Будущие решения о закупках и использовании лекарств, особенно в массовых масштабах, должны быть основаны на полной картине доказательств. Нам нужны полные данные клинических исследований по всем препаратам, используемым в настоящее время. Кокрановский обзор высвечивает огромную проблему, с которой мы сталкиваемся. Нам нужна поддержка организаций и фармацевтических компаний, чтобы переоценить все имеющиеся данные, даже если это означает возвращение на 20 лет назад. В противном случае мы рискуем наступить на еще одни грабли в череде пандемий. Разве можем мы это себе позволить?»

Так в чем же суть претензий “BMJ” и Кокрановского сообщества?

Сегодня мало, кто не считает, что медициной можно называть лишь медицину «доказательную». Чтобы понять, является ли новый метод лечения болезни действительно лучшим, чем прежний, врачи-исследователи оценивают имеющиеся фактические данные. В расчет нужно брать не то, что, например, «тете Маше это лекарство сильно помогло», а тот факт, что результат лечения подтвердился у статистически значимого количества такого рода больных, имеющих к тому же сходные параметры (физиологические, образа жизни, воздействия других значимых влияющих факторов).

В 1972 г эпидемиолог Арчи Кокран (Archie Cochrane) предложил составить центральный международный регистр клинических испытаний. Еще в 1938 г. мятежный молодой студент-медик Арчи Кокран прошел по улицам Лондона с плакатом, на котором было написано: «Все эффективные методы лечения должны быть бесплатными». Его книга «Effectiveness and efficiency» в свое время не получила достаточного признания, но теперь она составляет базу современного понимания медицины, основанной на доказательствах.

На фото Арчи Кокран и «лейбл» Кокрановского сообщества.

Сторонники доказательной медицины хотят иметь значимое «последнее слово» для урегулирования споров о том, что лучше. Но не все медицинские исследования равны — существует четкая иерархия таких доказательств:
* заключения эксперта и отчеты об отдельных событиях относятся к «нижнему ярусу»;
* качественно проведенные рандомизированные контролируемые испытания находятся по середине;
* на верху этой иерархии находятся мета-анализы – исследования, которые содержат в себе результаты нескольких исследований, которые рассматривали тот же вопрос;
* и на самой вершине этой иерархии находятся мета-анализы, проведенные группой называемой «Кокрановское сотрудничество».

Чтобы быть участником Кокрановского сотрудничества, исследователи или исследовательские группы обязаны соблюдать очень строгие правила о том, как мета-анализы должны проводиться и представляться. Вот почему Кокрановские обзоры, как правило, считаются лучшими из мета-анализов.

Команда Бостонского университета решила выяснить реальную разницу Кокрановских и не Кокрановских мета-анализов.

Представьте, у вас есть пять небольших клинических испытаний, и все нашли общее позитивное благо для, скажем, принимающих аспирин для предотвращения сердечных приступов. Но ведь каждое из исследований охватило лишь небольшое число испытуемых, никто не мог с уверенностью констатировать, что полезные эффекты не есть результат случайности. Статистики говорят, что такие исследования считаются «недостаточными».

Есть хороший способ увеличить статистическую мощь этих исследований — объединить эти пять небольших исследованиях в одно. Это именно то, что делает мета-анализ. Объединение нескольких небольших исследований, и принятие среднего результата этих исследований порой может склонить чашу весов, и медицинская общественность с уверенностью узнает, работает ли данное решение.

Мета-анализы эффективны и дешевы, потому что они не требуют запуска новых экспериментальных процессов. Скорее, это вопрос нахождения нескольких аналогичных исследований, которые уже были опубликованы, но это может быть удивительно трудно. Исследователи должны быть настойчивы и методичны в своих поисках. Поиск исследований и определение того, являются ли они достаточно хорошими, чтобы доверять им становится критическим вопросом.

Вот собственно главная причина, почему Кокрановское сотрудничество было основано. Мета-анализы Кокрановского сотрудничества должны придерживаться очень высоких стандартов «прозрачности», методологической строгости и воспроизводимости. К сожалению, мало кто уделяет время и усилия для того, чтобы присоединиться к Кокрановскому сотрудничеству, а это значит, что подавляющее большинство мета-анализов не обязательно придерживаются их стандартов. Но так ли это на самом деле важно? Насколько разными могут быть мета-анализы?

Исследователи Бостонского университета обнаружили, что почти 40% Кокрановских и не Кокрановских мета-анализов расходятся в своих итоговых статистических ответах. Это означает, что типичные читатели (врачи и руководители здравоохранения) например, могут получить принципиально разную информацию — в зависимости от того, чей мета-анализ они, случайно, прочитали.

Во-вторых, эти различия оказались систематическими. Не Кокрановские обзоры, в среднем предполагали, что исследования, которые они тестировали, были более мощными статистически, и с большей вероятностью вылечивали заболевания или предотвращали некоторые медицинские осложнения, в сравнении с выводами Кокрановских обзоров. Одновременно, не Кокрановские обзоры были менее точны, что означает, что существует высокий шанс, что это — результат случайности.

Ученые из Бостона пишут: «Мета-анализ — это не более чем просто оценка средневзвешенного значения каждого из компонентов исследования. Но, мы с удивлением обнаружили, что около 63% из включенных в обзор исследований были уникальными для Кокрановских и не Кокрановских мета-анализов. Казалось бы, два типа мета-анализов, используя аналогичные критерии поиска, беря аналогичный период времени и аналогичные базы данных, могли бы отыскать для анализа одни и те же документы. Но, оказалось, что среди исследований, включаемых в Кокрановские и не Кокрановские мета-анализы, совпадали лишь менее 37% работ».

Очевидно, что большинство или все эти различия произошли из-за того, что Кокрановское сообщество настаивает на более жестких критериях. Мета-анализ – это, прежде всего, исследование, оно включает в себя и не отбрасывает данные, которые, например, привели и к плохому результату.

Интересно, что анализы, которые сообщили о гораздо большем эффекте, как правило, цитируются в других работах гораздо более высокими темпами, чем анализы, отчитавшиеся о малом размере эффекта. Большой и «жирный» эффект привлекает больше внимания, чем результаты, показывающие минимальные или двусмысленные результаты. Медицинское сообщество, в конце концов, состоит из обычных людей.

Результаты исследователей Бостонского университета показывают, что Арчи Кокран был абсолютно прав. Методологическая выдержанность, строгость и прозрачность являются важнейшими. Без этого есть риск сделать заключение, что что-то работает, когда этого совсем нет.

Это также показывает нам, еще раз, насколько трудно сформировать единое толкование медицинской литературы. Мета-анализы часто используются как заключительное слово по заданной тематике, как арбитр преодолевающий двусмысленность. Но, два мета-анализа (на ту же тему) могут прийти к разным выводам. Если мы рассматриваем мета-анализ в качестве «золотого стандарта» в нашу нынешнюю эпоху «доказательной медицины», то, как средний врач или политик или даже пациент должен реагировать, когда два «золотых стандарта» противоречат друг другу? – И Бостонские медики делают единственно возможный вывод: «Пусть покупатель будет бдителен».Но, где критерии такой бдительности?

Выводы медиков из Бостона полностью подтверждают результат ранее проведенного исследования Стэнфордского университета , опубликованного в журнале «PLOS Biology» в 2013г. Оно говорит о том, что научные данные могут быть искажены из-за существенной погрешности в отчетах об исследованиях на животных, и могут создавать обманчивое впечатление, что их результаты можно использовать для людей.

Испытания нового терапевтического вмешательства (например, лекарственной или хирургической процедуры) на людях — это дорого, рискованно и этически сложно, поэтому подавляющее большинство препаратов и методик сначала испытывают на животных. К сожалению, стоимость и те же этические вопросы ограничивают размер исследований и на животных, ограничивая их статистическую мощность. Но, в результате научная литература содержит множество исследований, которые либо неуверенны в своих результатах или противоречивы. Способом обойти эти ограничения было бы проведение «мета-анализа».

Медики из Стэнфордского университета изучили 160 ранее опубликованных мета-анализов исследований на животных, оценивавших потенциальные средства для лечения ряда серьезных нарушений неврологических расстройств (рассеянного склероза, инсульта, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и травм спинного мозга). Эти мета-анализы охватывали 1000 оригинальных ранее опубликованных исследований на животных. Авторы этого «мета-анализа мета-анализов» использовали наиболее точные исследования в каждом из мета-анализов в качестве оценки истинного размера эффекта конкретного лечения. Затем они оценили статистическую значимость выводов этих исследований. Тревожным оказалось то, что авторы обнаружили завышение статистической значимости работ более чем в два раза.

Авторы предполагают, что это является результатом умышленного мошенничества со стороны ученых, которые проводят оригинальные исследования. Завышение статистической значимости исследований происходит за счет двух основных факторов:
* один заключается в том, что ученые, проводя исследования склонны выбирать метод анализа данных, который может дать им «лучший» результат;
* второй возникает потому, что ученые обычно хотят опубликовать результаты в журналах более широкого профиля. А такие журналы, как правило, предпочитают исследования с положительными, а не с отрицательными результатами. Многие исследования с отрицательными результатами даже не были представлены для публикации или, если представлены, не публиковались или публиковались с большим опозданием, сокращая тем самым их шанс включения их в мета-анализ.

Очевидно, что именно искажения результатов, о которых сообщается в журнале «PLOS Biology», приводят к отсутствию «продвижения» исследований от животных к клиническим испытаниям на людях. Также кажется маловероятным, что это описанное явление ограничивается исследованиями неврологических расстройств. Скорее всего, это — общая черта отчетности исследований.

Авторы предложили и несколько средств устранения искажений, которые они выявили. Во-первых, исследования должны придерживаться строгих методических принципов проведения исследований и анализа их результатов. Во-вторых, исследования (как на животных, так и на людях) должны регистрироваться предварительно и обязательно публиковать свои результаты (в том числе, негативные).

Беда в том, эти предложения были сформулированы Арчи Кокраном еще за 40 лет до ученых Стэнфорда, и прошло уже без малого 3 года с момента публикации работы самих Стэнфордцев. А, воз, как говорится, и ныне там…

Поэтому, читая очередные «советы» чем вам лечиться и чем вам питаться, будьте бдительны и вспоминайте строки из стихов Владимира Владимировича Маяковского, поэта времен социализма: «Ведь, если звезды зажигают – значит это кому-нибудь нужно…». Конечно же, и Арчи Кокран, и Владимир Маяковский стремились и призывали других к делам высоким. Но, к сожалению, мы всё чаще оказываемся под влиянием людей или непрофессиональных или «нерукоподатных», а слово «звезды» все чаще приходится употреблять только в кавычках…