Как болит голова при пролактиноме

Бромкриптин применяется в клинической практике с 70-х годов. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625-1/4 т., 1,25 мг —1/2 т.), обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию, увеличивая их на 0,625-1,25 мг каждые 3-4 дня, средняя терапевтическая доза колеблется от 2,5 до 15 мг в сутки в 2—3 приема. Доза подбирается индивидуально под контролем уровня ПРЛ.

На протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых больных может отмечаться легкая тошнота или, реже, головокружение, слабость или рвота. При необходимости, тошноту и рвоту на ранних стадиях лечения можно предотвратить приемом периферического антагониста дофамина, типа домперидона, в течение нескольких дней, не позже, чем за час до приема препаратов, содержащих бромокриптин. В редких случаях бромокриптин вызывает ортостатическую гипотонию, которая иногда может приводить к коллапсу; поэтому в первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление. Ортостатическая гипотония может причинять больному беспокойство, однако ее можно купировать симптоматически. Кроме того, имеются сообщения о случаях запора, сонливости, головных болей и, реже, спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, дискинезий, сухости во рту, судорог в ногах и аллергических кожных реакций. Обычно эти побочные действия зависят от дозы, и с ними можно справиться, уменьшив дозу бромокриптина. Иногда при длительном лечении возникают приступы побледнения пальцев рук и ног в ответ на воздействие холода, особенно у больных, ранее страдавших болезнью Рейно.

Уменьшение размеров опухоли может произойти через 6 недель после начала лечения в результате уменьшения количества клеток опухоли и клеточного некроза, однако, как правило, регресс опухоли отмечается позднее. Резистентность к лечению в целом наблюдается в 15% случаев. В настоящее время проводятся поиски новых форм препарата вагинальной, иньекционной, в виде спрея, трансдермальной которые в ряде случаев более эффективны, чем пероральные, лучше переносятся.

Абергин является единственным отечественным средством, стимулирующим дофаминовые рецепторы в гипоталамусе. Оказывает тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза и прежде всего пролактина (ПРЛ), не влияя на нормальные концентрации других гормонов гипофиза. Однако он способен снижать повышенные уровни гормона роста у больных, страдающих акромегалией, что обусловлено стимуляцией рецепторов дофамина.

Режим дозирования такой же как и у бромокриптина; средняя дозировка при гиперпролактинемии от 4 до 16 мг в день в два-три приема во время еды.

При лечении абергином в ЭНЦ РАМН 30 женщин с пролактиномой (22 микро-, 8 макро-) в возрасте от 18 до 45 лет, исходный средний уровень ПРЛ при микропролактиномах — 8527±546 мЕд/л. и при макропролактиномах 16299±4635 мЕд/л. через 6 месяцев лечения снизился в общем по группе до 670 мЕд/л.

Побочные действия препарата выражены в меньшей степени, чем у бромокриптина.

Квиноголид (норпролак) является пролонгированным пероральным неэрголиновым агонистом дофамина со специфической активностью к Д2-рецепторам, оказывающим подавляющее воздействие на уровень ПРЛ, но не влияющим на уровни других гормонов гипофиза.

После приёма препарата снижение уровня ПРЛ в крови появляется через 2 часа, достигает максимума через 4—6 часов и сохраняется около 24 часов, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток.

Период полувыведения исходного вещества после однократного назначения составляет 11,5 часов, при достижении равновесного состояния — 17 часов.

Доза препарата устанавливается индивидуально. Начальная доза составляет 0,025 мг 1 раз в сутки — в течение 3-х дней. В течение последующих 3-х дней назначают ежедневно в суточной дозе 0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное (с интервалами не менее одной недели) увеличение дозы — до достижения оптимального эффекта.

Средняя суточная доза составляет 0,075—0,15 мг. У1/3 пациентов возникает необходимость в применении суточной дозы 0—3 мг и выше. В этом случае суточную дозу можно повышать ступенчато — на величину от 0,075 мг до 0,15 мг с интервалами не менее 4-х недель.

При лечении норпролаком в ЭНЦ РАМН 37 женщин в течение 6 месяцев уровень пролактина, до начала лечения составлявший 4082±1231,7 мЕд/л у больных с микропролактиномой и 10764,1±1552,6 мЕд/л у больных с макропролакганомой, достоверно снизился и составил 620±189 мЕд/л и 126,2±37 мЕд/л соответственно. Отмечена значительно лучшая переносимость норпролака, по сравнению с препаратами бромокриптина.

Каберголин (достинекс) — производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза), пролонгированным действием (обусловленным персистированием препарата в гипофизе). Начальная доза — 0,5 мг (1 таблетка) в два приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) в 20 часов с приемом пищи в течение 4-х недель с последующим контролем уровня ПРЛ крови и при необходимости «титровкой» дозы — увеличением недельной дозы на 0,5 мг с интервалом в 4 недели и подбор оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости) и дальнейшее поддержание оптимальной терапевтической дозы.

Обычно терапевтическая доза составляет 0,5—1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При назначении дозы 1 мг в неделю и выше, препарат следует принимать в 2 или больше приемов в неделю в зависимости от переносимости.

Из побочных действий наиболее часто встречаются тошнота, головная боль, снижение артериального давления, головокружение, боли в животе, диспепти-ческие явления, слабость, запоры, рвота, болезненность молочных желез, приливы жара к лицу, депрессия, парестезии. Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых двух недель приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. При отмене достинекса нежелательные явления исчезают в течение нескольких дней.

Побочные эффекты являются дозозависимыми. В случае выраженных или непрекращающихся побочных действий временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением (например, на 0,25 мг в неделю в течение 2 недель) может устранить побочные эффекты.

В отделении нейроэндркринологии Института клинической эндокринологии ЭНЦ РАМН при исследовании эффективности и безопасности достинекса у женщин с гиперпролактинемией (40 пациенток), получавших лечение в течение 6 месяцев, получено: полная нормализация уровня ПРЛ у 92,5%; частичное снижение ПРЛ более чем на 50% от среднего уровня до лечения у 7,5%; полная клиническая эффективность (две последовательные менструации с овуляцией и/или беременность) наблюдалась у 67% (n=33), из которых у 6 пациенток наступила беременность; частичная клиническая эффективность (одна менструация с овуляцией или две и более без овуляции) отмечена у 22% (n=13) и отсутствие клинического эффекта (отсутствие менструаций или одна менструация без овуляции) — у 5% (n=5).

На фоне лечения галакторея была купирована у 89,5% пациенток, менструации восстановились у 89%, овуляторные циклы отмечались у 63,2% пациенток.

Уменьшение размеров макроаденомы через 6 месяцев лечения достинексом установлено у 64% больных, при микроаденомах — у 19%.

Дозировка достинекса, потребовавшаяся для нормализации ПРЛ у 55% была-0,5 мг (1 таблетка в неделю), у 20% — 1,0 мг (2 таблетки в неделю), у 15% — 1,5мг и у 10% -2,0мг;

Побочные действия препарата отмечены в первую неделю приема у 3 пациенток (7,5%).

Учитывая все вышеперечисленные особенности препаратов, следует отметить, что на сегодняшний день, достинекс в большей степени отвечает всем свойствам, предъявляемым к препаратам, используемым для лечения гиперпролактинемии: эффективностью, позволяющей снижать синтез и выделение ПРЛ; селективностью (воздействие на О2 рецепторы, находящиеся на лактотрофах); пролонгированностью действия, так как гиперпролактинемия является состоянием, которое требует длительного лечения; удобной дозировкой для улучшения соблюдения больным режима лечения; хорошей переносимостью. Описано положительное воздействие вагинального применения каберголина при резистентности к оральным препаратам.

Терапия селективными агонистами дофаминовых рецепторов, по данным отечественных и зарубежных исследователей позволяет нормализовать уровень пролактина в сыворотке крови и устранить сопровождающие ГП нарушения в 80—93% случаев. Но существует определенный процент пациентов, не чувствительных к этой группе препаратов. В 8—15% случаев не удается достичь желаемого результата в силу имеющейся резистентности пролактотрофов к агонистам дофамина. Резистентность при этом можно разделить на полную, частичную и так называемую «ускользающую». Полная резистентность характеризуется абсолютным отсутствием какого-либо эффекта на введение агонистов дофамина, При частичной резистентности наблюдается снижение уровня пролактина относительно исходного, но отсутствие полной его нормализации. Увеличение доз препарата не приводит к улучшению эффективности. «Ускользанием» можно назвать ситуацию, связанную со снижением уровня пролактина в начале лечения и последующим внезапным стойким повышением уровня гормона, уже не поддающимся терапии агонистами дофамина. При этом не отмечается продолженного роста опухоли. По мнению ряда авторов нечувствительность пролактинсекретирующих клеток к терапии агонистами дофамина может быть обусловлена целым рядом причин. Одна из них — наличие дополнительной эктопической продукции пролактина, не подверженной тоническому регулирующему влиянию дофамина. Другим объяснением может служить снижение чувствительности или отсутствие рецепторов к дофамину в клетках пролактин-секретирующей аденомы гипофиза. Не следует забывать о гетерогенности циркулирующего в крови пролактина и о макропролактинемии, при которой лечение бывает затруднительным.

Учитывая широкую распространенность рецепторов к соматостатину в клеточных линиях гипофиза, в последнее время проводится ряд исследований по применению агонистов соматостатина в лечении неопластических процессов. При исследовании влияния соматулина на эстроген-индуцированные пролактинсекретирующие аденомы гипофиза, выявлено достоверное стимулирующее иияние препарата на антисекреторные и антипролиферативные механизмы в эстроген-индуцированных пролактиномах. Также, с учетом специфичности ре-цепторного комплекса, представленного на мембране аденоматозных пролак-тотрофов, у взрослых людей наибольший интерес в качестве терапевтического средства представляют не октреотид и ланреотид, являющиеся агонистами SSTR2, а препараты нового поколения — селективные агонисты SSTR5. Терапия агонистами соматостатиновых рецепторов представляется перспективной, развитие данного направления позволит в ближайшее время выделить среди пациентов с пролактиномами, резистентными к дофаминэргическому лечению группу соматостатин-чувствительных пациентов и обеспечить для них адекватную терапию.

Следует учитывать, что селективные агонисты соматостатиновых рецепторов снижают продукцию пролактина опухолевыми клетками на 30—40%, в отличие от 10-кратного подавления на фоне приема агонистов дофамина, перспективным представляется применение комплексных препаратов, содержащих агонисты дофаминовых и SS-рецепторов. В 2002 году появились данные о создании и возможном применении новых комплексов SST и DA агонистов в сочетании с цитотоксическим агентом, что может обеспечить высокую эффективность лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза с нормализацией уровня пролактина и значительного уменыпенией объема аденоматозной ткани.

Одним из направлений поиска медикаментозных средств лечения пролактином может оказаться исследование влияния ростовых факторов. Факторы роста — полипептиды, регулирующие рост и пролиферацию клеток посредством активизации рецепторной тирозинкиназы в плазматической мембране клеток-мишеней. Стимуляция синтеза митогенных факторов роста и подавление продукции факторов, ингибирующих рост клеток, приводит к формированию и росту патологических клеточных линий. Фактор роста нервов (ФРН) является стимулятором дифференцировки и быстрого увеличения лактотрофов в течение

развития гипофиза. В то же время в сформировавшемся гипофизе он несет функцию ограничения роста. Предполагается, что ослабление регулирующего действия ФРН на пролактотрофы может приводить к развитию пролактином. В 90-х годах было выяснено, что резистентность пролактинсекретирующих аденом гипофиза к агонистам дофамина, обусловленная отсутствием Д2-рецепторов на мембране пролактотрофов сопровождается высокой экспрессией гена рецептора к фактору роста нервов. In vitro выявлено снижение темпов роста пролактин-секретирующей аденомы, потеря ее способности к формированию колоний и туморогенной активности на фоне 4-х дневного введения фактора роста нервов (ФРН). Важная роль в настоящее время отводится исследованиям в области генной терапии, предполагающей воздействие вирусов на клетки аденомы, с целью изменения постмитотических процессов.

Таким образом, монотерапия отдельными препаратами, либо комплексная терапия, сочетающая в различных комбинациях ряд средств (агонисты дофамина, соматостатина, с возможным предварительным применением препаратов фактора роста нервов, мелатонин, блокаторы пролактотрофных рецепторов), вероятно помогут обеспечить наилучший терапевтический эффект у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями и идиопатической гиперпролактинемией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Acarturk F, Altug N. «In-vitro and in-vivo evaluation of a matrix-controlled bromocriptine vtsilane-releasing vaginal ring.» J Pharm Pharmrcol 2001 Dec;53(12):1721-1726.

2. Cannavo S, Bartolone L, Blandino A, Spinella S, Galatioto S, Trimarchi F. «Shrinkage of a PRL-secreting pituitary macroadenoma resistant to cabergoline.» J Endocrinol Invest, 1999Apr;22(4):306-309.

3. Cannavo S, Curto L, Squadrito S, Almoto B, Vieni A, Trimarchi F. «Cabergoline: a first-choice treatment in patients with previously untreated prolactin-secreting pituitary adenoma.» J Endocrinol Invest. 1999 May; 22(5):354-359.

4. Cicinelli E, Pertuzzi D, Ragno G, Schonauer LM, RucciaC, Vatteo G. «Nasal spray bromocriptine: effects on serum prolactin in puerperal women.» Acta Obstel Gynecol Scand 1996 Sep;75(8):730-733.

5. Colao A, di Sarno A, Pivonello R, di Somma C, Lombardi G. «Dopamine receptor agonists for treating prolactinomas.» Expert Opin Investig Drugs. 2002 Jun;l 1(6):787-800.

6. Hattori N. » Macroprolactinemia: a new cause of hyperprolactinemia.»J Pharmacol Sci. 2003 Jul;92(3):171-177.

7.1smail Tuncer Degim, Fusun Acarturk,*’ Deniz Erdogan, and Nese Demirez Lortlar, «Transdermal Administration of Bromocriptine.» Biol. Pharm. Bull. 26(4) 501-505 (2003).

8. Motta T, de Vincentiis S, Marchini M, Colombo N, D’ Alberton A. «Vaginal cabergoline in the treatment of hyperprolactinemic patients intolerant to oral dopaminergics.» Fertil Steril 1996 Feb;65 (2):440-442.

9. Ricci G, Giolo E, Nucera G, De Seta F, Guaschino S. «Pregnancy in Hyperprolac-tinemic infertile women treated with vaginal bromocriptine: report of two cases and review of the literature,» Gynecol Obstet Invest 2001 ;51(4):266-270.

10. Saeki N, Nakamura M, Sunami K, Yamaura A. «Surgical indication after bromocriptine therapy on giant prolactinomas: effects and limitations of the medical treatment.» Endocr J. 1998 Aug; 45(4):529-537.